作者簡(jiǎn)介：王平，黃鎮(zhèn)，崔彥，解放軍第306醫(yī)院普通外科。

肝癌一度因其惡性程度高和治療效果差而被稱之為“癌王”。如今，“老癌王”——肝癌——已被鉗制，“新癌王”——胰腺癌——又露猙獰面孔。世界著名男高音帕瓦羅蒂、著名藝人肥肥沈殿霞、天才喬布斯……一個(gè)個(gè)都“新癌王”嗜去生命！在談癌色變的今天，我們有必要談一下“癌王”——胰腺癌及其早期診斷。

胰腺癌起病隱匿，早期診斷困難，目前尚無簡(jiǎn)便易行且有實(shí)用價(jià)值的篩查方法。臨床確診者大多已屬晚期，手術(shù)切除率為10%~20%，約75％患者在確診后1年內(nèi)死亡，5年生存率不足5％。而局限于胰腺的、直徑≤2.0 cm的小胰腺癌施行根治性手術(shù)治療后，5年生存率可提高至19%~41%。顯然，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷是有效治療胰腺癌、改善預(yù)后的關(guān)鍵。

1早期胰腺癌的界定

早期胰腺癌通常指腫塊直徑≤2.0 cm，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無胰腺被膜和胰周浸潤，無血管和鄰近臟器侵犯的胰腺癌，分期屬T1aN0M0。有學(xué)者認(rèn)為，1.0 cm~2.0 cm的胰腺癌大多已發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，主張腫瘤直徑≤1.0 cm為早期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)。除非病灶恰巧位于十二指腸乳頭處，可以早期出現(xiàn)膽胰管梗阻癥狀以外，極少有臨床癥狀。另有學(xué)者提出，早期胰腺癌和小胰腺癌的定義有所區(qū)別，后者主要是指腫瘤最大直徑≤2.0 cm，而無論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，早期胰腺癌的診斷，應(yīng)重點(diǎn)在于高危人群的篩查、分子生物學(xué)診斷和探索新的影像檢查手段。

2胰腺癌的高危因素

胰腺癌病因尚不十分明確，多與環(huán)境中致癌物質(zhì)和慢性胰腺炎、膽石癥等有關(guān)。此外，情志抑郁、嗜煙酗酒者的發(fā)病率較高。糖尿病和胰腺癌密切相關(guān)，特別是新發(fā)糖尿病是胰腺癌的高危因素。普查無癥狀人群對(duì)胰腺癌早期診斷無實(shí)用價(jià)值，而對(duì)臨床高危人群進(jìn)行篩查，可望提高胰腺癌早期診斷率。中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組在胰腺癌診治指南中提出了胰腺癌高危人群的概念，包括：(1)年齡>40歲，有上腹部非特異性癥狀的患者；(2)有胰腺癌家族史患者；(3)突發(fā)糖尿病患者；(4)慢性胰腺炎患者，尤其是慢性家族性胰腺炎和慢性鈣化性胰腺炎；(5)導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤；(6)患有家族性腺瘤息肉病者；(7)良性病變行遠(yuǎn)端胃大部切除者，特別是術(shù)后20年以上的人群；(8)吸煙、大量飲酒史，以及長期接觸有害化學(xué)物質(zhì)等。

3早期胰腺癌的實(shí)驗(yàn)室診斷

3.1血清腫瘤標(biāo)志物目前尚無理想的腫瘤標(biāo)志物作為胰腺癌的早期診斷檢測(cè)手段。CA19-9是目前應(yīng)用最廣泛的一種糖蛋白類抗原，其診斷胰腺癌的中位敏感性為79%，中位特異性為82%。其他標(biāo)志物尚包括CEA、CA50、CA242、CA125、CA724、MMP-7、TIMP-1、VEGF等，部分已用于臨床。現(xiàn)已明確，腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)是提高胰腺癌早期檢出率的有效手段。在目前尚缺乏敏感性和特異性俱佳的血清腫瘤標(biāo)志物的情況下，蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)將為早期胰腺癌腫瘤標(biāo)志物檢篩查提供有效手段。

3.2基因檢測(cè)胰腺癌是K-ras基因突變發(fā)生率最高的人類惡性腫瘤。文獻(xiàn)報(bào)告惡性腫瘤的K-ras突變檢出率依次為胰腺癌82％、結(jié)腸癌43％、肺癌30％、甲狀腺癌29％。胰腺癌K-ras突變點(diǎn)幾乎全部表現(xiàn)為K-ras 12密碼子，該點(diǎn)突變可出現(xiàn)在胰腺癌變過程的早期階段。有學(xué)者研究證實(shí)，在胰腺癌切緣正常組織、癌周導(dǎo)管增生、癌周不典型增生、胰腺癌組織中，K-ras基因突變率呈逐漸上升趨勢(shì)。目前檢測(cè)K-ras 12密碼子點(diǎn)突變的常用方法為PCR-RELP分析法，標(biāo)本為十二指腸液、胰液、糞便或胰腺腫塊活檢組織等。由于90%以上的胰腺癌起源予導(dǎo)管上皮，胰液標(biāo)本K-ras基因突變檢測(cè)診斷胰腺癌有較高的特異性（88.5％），可利用內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）檢查收集胰液進(jìn)行相關(guān)癌基因檢測(cè)。經(jīng)細(xì)針穿剌（FNA）胰腺可疑腫瘤組織，進(jìn)行細(xì)胞學(xué)和K-ras等基因的聯(lián)合檢測(cè)可提高胰腺癌的檢出率。

3.3端粒酶檢測(cè)端粒是染色體末端的一種特殊結(jié)構(gòu)。在基因突變和腫瘤形成時(shí)，端?？赡鼙憩F(xiàn)缺失、融合和序列縮短等，造成遺傳物質(zhì)不穩(wěn)，使細(xì)胞無限增殖，并導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。端粒酶活性可阻止體細(xì)胞的端?？s短，使其避免死亡而具有無限增殖的能力。正常人體組織中，僅在造血干細(xì)胞、激活的T、B淋巴細(xì)胞、生殖細(xì)胞中有少量的端粒酶活性，而90%以上的惡性腫瘤細(xì)胞包括95%的胰腺癌端粒酶檢測(cè)為陽性。研究證實(shí)，胰液中端粒酶活性對(duì)胰腺癌的敏感性及特異性均較高；胰腺癌組織及癌旁正常胰腺組織中端粒酶活性陽性率亦有顯著差異，表明端粒酶活性和胰腺癌組織分化、轉(zhuǎn)移及腫瘤分期密切相關(guān)；導(dǎo)致胰腺癌發(fā)生、發(fā)展及惡性度轉(zhuǎn)化，需要更高的端粒酶水平來更有效地維持端粒長度，往往要求端粒酶的重新激活。端粒酶在正常胰腺和良性胰腺疾病時(shí)處于抑制狀態(tài)，而在胰腺癌中重新被激活，表明端粒酶活化在胰腺癌發(fā)生中起重要作用。胰液及胰腺癌組織中的端粒酶活性被認(rèn)為是胰腺癌早期診斷的重要標(biāo)記物。通過ERCP途徑獲取胰液簡(jiǎn)單、易行，通過手術(shù)或細(xì)針穿刺方法獲取組織標(biāo)本亦可選擇性應(yīng)用。

3.4 microRNAmicroRNA在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)大量的轉(zhuǎn)錄物質(zhì)，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、凋亡，以及腫瘤血管生成方面均發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，microRNA在胰腺癌發(fā)生的早期階段即出現(xiàn)異常表達(dá)，并在胰腺癌患者中的異常表達(dá)具有個(gè)體異質(zhì)性，診斷胰腺癌的敏感性和特異性分別達(dá)89%和93%，microRNA的差異表達(dá)還具有癌組織特異性，因此認(rèn)為，microRNA可以用于胰腺癌與其他臟器組織來源惡性腫瘤的鑒別診斷。microRNA對(duì)早期胰腺癌的診斷價(jià)值值得進(jìn)一步研究。

3.5其它分子生物學(xué)檢測(cè)目前在胰腺癌分子病理診斷方面，至少己涉及幾十種癌基因、抑癌基因及其表達(dá)的蛋白、生長因子、粘附分子以及凋亡調(diào)控基因如P16、P53、MUC-1、MUC-4 mRNA等。這些標(biāo)記物都與胰腺癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，聯(lián)合檢測(cè)這些腫瘤標(biāo)記物有助于胰腺癌的早期診斷，但目前大多數(shù)尚處于實(shí)驗(yàn)研究階段。

4影像診斷

4.1腹部超聲經(jīng)腹部超聲對(duì)≤2.0 cm的胰腺癌檢出率不足30%，但仍屬檢查和篩查的常規(guī)手段。超聲引導(dǎo)下的細(xì)針吸活檢細(xì)胞學(xué)診斷（FNA）對(duì)胰腺良惡性腫瘤的鑒別有重要意義，

4.2 CT和PET-CT薄層螺旋CT的空間分辨率高，并能對(duì)腫瘤進(jìn)行3維重建，對(duì)≤2.0 cm胰腺癌的診斷敏感性和特異性分別為77%和100%。雙期增強(qiáng)掃描不但能夠明確胰腺癌腫塊本身，而且還能夠明確胰周動(dòng)靜脈是否受侵及受侵程度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，為臨床治療提供準(zhǔn)確的術(shù)前評(píng)估，提高手術(shù)治療的成功率，因此認(rèn)為薄層螺旋CT雙期或三期（動(dòng)脈期、胰腺期、肝期）增強(qiáng)掃描是目前診斷早期胰腺癌最理想而無創(chuàng)傷的影像學(xué)檢查手段。PET-CT是用18氟標(biāo)記的熒光脫氧葡萄糖（18F-FDG）注入體內(nèi)，進(jìn)入細(xì)胞參與糖代謝。惡性腫瘤細(xì)胞生長過程中，葡萄糖消耗大于正常組織，大量攝取18F-FDG，PET-CT顯像表現(xiàn)為惡性腫瘤部位異常放射性濃聚影，即高代謝病灶，該手段主要用于發(fā)現(xiàn)較小病灶和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。葉慧等認(rèn)為18F-FDG PET/CT檢查陽性37例，靈敏度92.5％，特異性83.3%，準(zhǔn)確率為91.3%；CT平掃加增強(qiáng)檢查，靈敏度75.0％，特異性66.7%，準(zhǔn)確率為73.9%。PET/CT對(duì)胰腺癌診斷的靈敏度、特異性、準(zhǔn)確率均明顯高于CT。但PET-CT對(duì)慢性胰腺炎活動(dòng)期、漿液囊腺瘤、腹膜后纖維化以及胰頭腫塊內(nèi)淋巴細(xì)胞大量聚集等可出現(xiàn)一些假陽性結(jié)果，另外，其不能提供精確的解剖學(xué)定位，且費(fèi)用昂貴而限制了臨床常規(guī)應(yīng)用。

4.3磁共振成像（MRI）MRI為非侵襲性、安全、不用造影劑的診斷方法，對(duì)胰腺癌診斷的準(zhǔn)確性為75%~95%，能清楚顯示腫瘤和血管的關(guān)系，對(duì)胰腺癌手術(shù)可切除性的判斷具有重要作用，但MRI的空間分辨率較差，對(duì)早期胰腺癌的診斷作用有限。隨著磁共振波譜技術(shù)（MRS）的研究應(yīng)用，對(duì)胰腺癌的早期診斷及鑒別診斷提供了更客觀的定性分析方法?；诜肿踊A(chǔ)的磁其振成像、熒光成像以及磁性納米顆粒制備等技術(shù)，仍處于研究階段。

5內(nèi)鏡及內(nèi)鏡超聲

5.1內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）ERCP能同時(shí)顯示胰管、膽管和壺腹部，對(duì)不明原因的阻塞性黃疽的鑒別診斷很有價(jià)值，可以發(fā)現(xiàn)主胰管不規(guī)則性狹窄、末端鼠尾征、主胰管側(cè)支破壞、造影劑外溢入腫瘤區(qū)、“雙管征”等，但對(duì)主胰管無擴(kuò)張的早期病灶檢出率低。

5.2內(nèi)鏡超聲內(nèi)鏡超聲結(jié)合細(xì)針穿吸細(xì)胞學(xué)檢查可將胰腺癌的檢出率提高至85%~90%。由于腔內(nèi)超聲能避免腸道氣體的影響，在胃及十二指腸鄰近胰腺的位置進(jìn)行檢查，通過高頻轉(zhuǎn)換器，能獲得高分辨率的胰腺影像，發(fā)現(xiàn)2.0 mm~3.0 mm大小的病灶，效果超出經(jīng)腹超聲及CT。目前從形態(tài)學(xué)上看，EUS是獲取局部影像的最佳方法之一。

5.3胰管內(nèi)超聲（PIDUS）PIDUS技術(shù)是應(yīng)用細(xì)小的腔內(nèi)高頻超聲探頭以獲取高分辨率影像的一種新型內(nèi)鏡輔助方法。PIDUS是在行ERCP時(shí)將帶導(dǎo)絲的超聲探頭引入胰管進(jìn)行檢查，能早期發(fā)現(xiàn)原位癌及小胰癌。PIDUS能清晰顯示腫瘤侵犯血管及胰管情況，在胰腺病灶的鑒別診斷中具有重要意義，對(duì)胰腺癌診斷的敏感性和特異性分別為100%和92%。其缺點(diǎn)是操作難度較大，且一旦腫瘤導(dǎo)致胰管狹窄，超聲探頭便不易通過。

5.4超聲造影和超聲彈性成像技術(shù)超聲造影的原理為通過造影劑進(jìn)入腫瘤血管后增強(qiáng)血管對(duì)比度從而清晰顯示血管分布和血流情況，可顯示胰腺以及腫瘤的微血管。惡性病變表現(xiàn)為不均質(zhì)的增強(qiáng)或局限成團(tuán)，而良性病變則顯示為點(diǎn)狀、線狀和環(huán)狀增強(qiáng)。彈性成像技術(shù)是根據(jù)不同組織間硬度的差異，通過外力作用獲得回聲信號(hào)移動(dòng)，量化為實(shí)時(shí)彩色圖像及彈性系數(shù)而獲取的信息。內(nèi)鏡超聲彈性成像技術(shù)作為一種模擬活組織檢查的新方法，對(duì)胰腺實(shí)質(zhì)性病灶的鑒別診斷具有較高的準(zhǔn)確率。聯(lián)合超聲造影和內(nèi)鏡超聲彈性成像進(jìn)行診斷，診斷早期胰腺癌的準(zhǔn)確率可提高到90%左右的水平。

6小結(jié)

內(nèi)鏡超聲和胰管內(nèi)超聲，是影像學(xué)和內(nèi)鏡技術(shù)的完美結(jié)合，在早期胰腺癌的診斷上有重要地位。由于新型對(duì)比劑的研制和應(yīng)用，CT和MRI增強(qiáng)掃描對(duì)腫瘤的檢出和定性能力得以不斷提高?；蛐酒夹g(shù)可進(jìn)行多基因聯(lián)合檢測(cè)，為腫瘤的基因診斷提供了方向。若能通過蛋白質(zhì)組學(xué)的方法尋找對(duì)胰腺癌既高度敏感又高度特異的腫瘤標(biāo)記物，再結(jié)合內(nèi)鏡超聲等手段，胰腺癌的早期診斷及有效治療將迎來一個(gè)嶄新的局面。