作者簡介：顧建文，著名腦外科專家,解放軍總裝備部總醫(yī)院（解放軍第306醫(yī)院）院長；全軍高層次科技領(lǐng)軍人才、博士導(dǎo)師、中華醫(yī)學(xué)會理事，解放軍神經(jīng)外科專委會副主任委員；擅長腦腫瘤微創(chuàng)手術(shù)、腦血管疾病、癲癇、帕金森、脊柱疾病。獲得2008全軍科技進(jìn)步一等獎、2013年四川省科技進(jìn)步一等獎及十余項(xiàng)省部級獎勵。完成手術(shù)6000余臺。

精神分裂癥是一種慢性、復(fù)雜的精神心理障礙，多發(fā)病于青壯年并持續(xù)終生，全球約有1％的人患有精神分裂癥。大量研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常可能與精神分裂癥有關(guān)，并提出若干種假說，如多巴胺（DA）系統(tǒng)功能失調(diào)假說、5-羥色胺系統(tǒng)和多巴胺系統(tǒng)平衡失調(diào)假說、NMDA受體功能低下假說等。多巴胺系統(tǒng)功能失調(diào)假說認(rèn)為腦內(nèi)存在兩條與精神分裂癥相關(guān)通路,當(dāng)多巴胺功能亢進(jìn)時，經(jīng)中腦邊緣通路造成精神分裂陽性癥狀(如幻覺、妄想、思維紊亂等)，多巴胺功能低下則通過中腦皮質(zhì)-額葉皮層通路產(chǎn)生陰性癥狀(如回避社交、情感淡漠、思維貧乏、快感缺失等)和認(rèn)知功能障礙(如注意力、工作記憶、執(zhí)行功能破壞等)。目前，精神分裂癥病理機(jī)制尚未明確，對精神分裂癥的治療以終身服藥控制癥狀和防止復(fù)發(fā)為主。臨床使用的藥物主要分為典型和非典型抗精神病藥，典型抗精神病藥，也稱為第一代抗精神病藥，例如Chlorpromazine、Haloperidol等，主要通過阻斷多巴胺D2受體（D2R）起效，其對精神分裂癥的陽性癥狀有顯著療效，但較少針對陰性癥狀調(diào)節(jié)和認(rèn)知功能改善，當(dāng)對D2R阻斷比率過高時(超過80% )往往造成紋狀體內(nèi)DA功能下調(diào)，從而導(dǎo)致錐體外系副反應(yīng)( EPS)的發(fā)生及負(fù)性癥狀的惡化；非典型抗精神病藥（第二代，Clozapine, Olanzapine, Risperidone）結(jié)合多個受體，除主要阻斷D2R外，部分作用于5-HT2A、a1-腎上腺素受體 (ARs)、組胺受體以及毒蕈堿等神經(jīng)遞質(zhì)，其對精神分裂癥的陽性癥狀及陰性癥狀均有一定療效，且減少了EPS副反應(yīng)發(fā)生，但其多靶點(diǎn)作用往往造成其他不良反應(yīng)，如粒細(xì)胞缺乏癥、體重增加、QT間隙期延長、性功能障礙等。由此可見，以D2R拮抗劑為主要特征的第一代、第二代抗精神分裂藥物在臨床應(yīng)用中仍然存在一定缺陷，迫切需要開展新型抗精神分裂藥物研發(fā)，重點(diǎn)針對患者認(rèn)知功能的改善和對精神分裂陰性癥狀的調(diào)節(jié)，以及減少EPS等副反應(yīng)的發(fā)生。

腦內(nèi)多巴胺通路

1990年，Sokoloff等成功克隆出多巴胺D3受體（D3R），將DA受體明確分為五種亞型，包括D1型（D1R、D5R）和D2型（D2R、D3R、D4R）。D3R主要分布在中腦邊緣區(qū)的伏隔核和Calleja島，大量研究表明D3R與情緒、認(rèn)知、精神、運(yùn)動控制等關(guān)系密切。對精神分裂癥患者的尸檢研究表明，患者中腦邊緣區(qū)和紋狀體D3R密度升高程度顯著，而給予抗精神分裂藥物治療的患者，其D3R表達(dá)相對正常；D3R基因第一外顯子Ser9gly的多態(tài)性與精神分裂癥發(fā)病率密切關(guān)聯(lián)；D3R基因敲除小鼠在精神分裂癥動物模型中的研究表明，區(qū)別于D2R阻斷，D3R拮抗劑可有效避免運(yùn)動障礙等EPS副反應(yīng)的發(fā)生；選擇性阻斷D3R受體而較少作用于D2R受體，有助于改善認(rèn)知功能。根據(jù)以上研究結(jié)果，多巴胺D3受體迅速成為抗精神分裂癥新藥研究的潛在靶點(diǎn)，國內(nèi)外學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為藥物選擇性作用于D3R，不僅有利于患者認(rèn)知功能改善，且其療效尤其是避免不良反應(yīng)方面將較之D2R靶點(diǎn)藥物更具優(yōu)勢。上述假設(shè)不斷推動D3R與精神分裂癥相關(guān)病理機(jī)制的研究和D3R靶點(diǎn)藥物研發(fā)。研究表明，D3R激動劑(+)-PD128,907能抑制NMDA受體拮抗劑引發(fā)的動作刻板癥，顯示D3R激動劑能部分改善精神分裂癥狀。S33084、SB-277011-A、AVE5997等高選擇性D3R拮抗劑能在實(shí)驗(yàn)劑量內(nèi)不產(chǎn)生D2R阻斷作用，但應(yīng)用于經(jīng)典精神分裂癥模型后，并未表現(xiàn)出顯著抗精神分裂作用，高選擇性D3R拮抗劑應(yīng)用于精神分裂癥治療的可行性尚需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

近年來，在抗精神分裂癥新藥研發(fā)中，部分研究以D2R靶點(diǎn)確切的抗精神分裂作用為基礎(chǔ)，突出D3R靶點(diǎn)在改善患者認(rèn)知功能、有效避免EPS副反應(yīng)等方面的潛在優(yōu)勢，開展了D2R、D3R聯(lián)合靶點(diǎn)藥物的研究。例如，優(yōu)先結(jié)合D3R的D3R/D2R拮抗劑S33138（D3R/D2R選擇性約為25倍）能有效抑制阿撲嗎啡誘發(fā)的小鼠攀爬行為，以及安非他明、可卡因等誘發(fā)的大鼠高活動性，條件性回避反應(yīng)等，表現(xiàn)出良好的抗精神分裂作用，更為重要的是，其對東莨菪堿誘發(fā)的大鼠認(rèn)知功能下降有顯著的改善，此外，在最大劑量范圍內(nèi)未見發(fā)生強(qiáng)直性木僵行為。目前，D3R/D2R拮抗劑S33138、RG-15和A-437203由于良好的抗精神分裂作用以及在避免EPS不良反應(yīng)、改善認(rèn)知功能方面的優(yōu)勢，均已進(jìn)入臨床Ⅱ期研究。除了D2R、D3R聯(lián)合靶點(diǎn)藥物，DA部分激動劑的獨(dú)特功能調(diào)節(jié)作用也廣泛應(yīng)用于抗精神分裂新藥研究。與拮抗劑不同，DA部分激動劑具有一定的內(nèi)在活性，依賴于內(nèi)源性DA水平表現(xiàn)出激動/拮抗雙相調(diào)節(jié)作用。在精神分裂研究中，有望通過拮抗/激動雙重作用分別調(diào)節(jié)中腦邊緣DA活性過度和中腦皮質(zhì)DA功能缺失，從而有效控制精神分裂癥陽性和陰性癥狀。此外，部分激動劑區(qū)別于拮抗劑對DA受體的完全阻斷作用，更好的避免了對紋狀體D2R過度阻斷造成的EPS、泌乳素升高等副反應(yīng)。研究表明，(-)-3PPP、Terguride、SDZ-208912、Bifeprunox、Aripiprazole等D2R部分激動劑在抗精神分裂臨床研究中均表現(xiàn)出顯著的雙相調(diào)節(jié)作用，且較好的避免了EPS副反應(yīng)的發(fā)生。其中，(-)-3PPP、Terguride、SDZ-208912的內(nèi)在活性偏高（大于40%），導(dǎo)致其抗精神分裂作用持續(xù)時間較短，限制了進(jìn)一步的臨床研究。Bifeprunox進(jìn)入Ⅲ期臨床研究，但缺少長效維持治療的相關(guān)數(shù)據(jù)及代謝資料，尚未獲得FDA核準(zhǔn)。Aripiprazole具備適度的內(nèi)在活性（約30%），成為第一個應(yīng)用于抗精神分裂治療的D2R部分激動劑，于2002年通過美國FDA審核，作為治療精神分裂癥一線用藥，并于2004年補(bǔ)充申請為急性雙相精神障礙治療藥物。

Cariprazine (RGH-188)是首個報道應(yīng)用于抗精神分裂研究的D3R/D2R部分激動劑，兼具優(yōu)先結(jié)合D3R和DA部分激動劑的特點(diǎn)，其D3R/D2R選擇性約為10倍。研究發(fā)現(xiàn)：Cariprazine能有效抑制阿撲嗎啡誘導(dǎo)的小鼠攀爬行為，安非他明誘導(dǎo)的大鼠高活動性和條件性回避反應(yīng)等，抑制NMDA非競爭性拮抗劑MK-801模型小鼠的運(yùn)動刺激效應(yīng)等，表現(xiàn)出良好的抗精神分裂作用；此外，超過ED50劑量100倍，仍未見小鼠發(fā)生強(qiáng)直性木僵行為；在水迷宮實(shí)驗(yàn)中，顯著提高東莨菪堿記憶損傷大鼠的學(xué)習(xí)認(rèn)知功能；Ⅱ期臨床研究表明Cariprazine具有潛在的雙相抗躁郁癥作用。針對臨床常用抗精神分裂藥物的缺陷，D3R/D2R部分激動劑在綜合改善患者認(rèn)知功能、調(diào)節(jié)精神分裂陰性癥狀，以及減少EPS副反應(yīng)等方面的良好前景為開展新型抗精神分裂藥物研發(fā)提供了一條全新的研究思路。目前， Cariprazine是唯一應(yīng)用于抗精神分裂研究的D3R/D2R部分激動劑，由于在不同種類評價體系中，Cariprazine對D2R、D3R表現(xiàn)出不一致的拮抗、部分激動活性，例如，[35S] GTPγS結(jié)合試驗(yàn)表明其為D2R、D3R純拮抗劑，而IP聚集、cAMP抑制實(shí)驗(yàn)表明其為D3R、D2R部分激動劑。因此，以Cariprazine為藥理探針，對D3R/D2R部分激動劑的抗精神分裂作用進(jìn)行深入評價和相關(guān)機(jī)理研究受到一定影響，特別是Cariprazine部分激動效應(yīng)對精神分裂陰性癥狀的調(diào)節(jié)作用并未進(jìn)行深入研究。文獻(xiàn)報道的其它D3R/D2R部分激動劑，例如BP897、FAUC329等，則因D3R/D2R選擇性過高（超過100倍），在抗精神分裂癥研究中效果不顯著，主要應(yīng)用于帕金森氏癥和藥物成癮研究。課題申請者認(rèn)為有必要自行設(shè)計、合成，并篩選得到1-2個D3R/D2R選擇性適當(dāng)（10-100）、內(nèi)在活性數(shù)據(jù)確切的新型D3R/D2R部分激動劑，建立更為全面的精神分裂癥動物行為學(xué)模型進(jìn)一步評價其抗精神分裂療效，為更好的指導(dǎo)新型抗精神分裂癥藥物研發(fā)、開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型候選藥物奠定基礎(chǔ)。